心脏性猝死是严重影响人类健康的一类心脏急症，根据2009年的流行病学调查表明，我国每年约42例/100,000例死于心脏性猝死，而且死亡率随着人群年龄的增加而逐步上升。作为原发或继发病因，离子通道病几乎参与了所有的心血管疾病的发生发展过程，是心脏性猝死的主要原因。本项目为基础研究类项目，从离子通道表达/功能角度探讨了遗传性或获得性心血管疾病的病理生理机制。

（1）本项目主要研究内容：

1)针对长QT综合征、病态窦房结综合征、扩张型心肌病等疾病具有家族性发病的特点，采用家系调查、连锁分析、二代基因测序及生物信息学等综合判定致病基因，进而采用定点诱突变法结合分子生物学、膜片钳电生理记录等确定突变基因的致病机制。

2)针对高血压、心力衰竭、心肌病等常见心血管疾病及心脏增龄性改变，从心脏离子通道表达/功能角度入手，采用分子生物学、膜片钳电生理记录等技术，探讨离子通道表达/功能改变介导常见心血管疾病发生发展的机制。

3)针对吸烟、肥胖、高脂饮食及鱼油等常见心血管疾病危险或保护因素，从心肌细胞及血管平滑肌细胞离子通道表达/功能改变角度入手，探讨导致心血管疾病发生发展或保护的新机制。

4)针对常用心血管治疗药物比如β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）类药物，从心脏离子通道表达/功能角度入手，采用分子生物学、膜片钳电生理记录等技术，探讨常用心血管治疗药物作用的新靶点或新机制。

（2）本项目主要科学发现点：

1)发现钠通道编码基因SCN5A突变导致多种类型的心律失常及心肌病的机制：①发现钠通道编码基因SCN5A的delQKP1507-1509突变介导多表型心律失常（长QT综合征3型、扩张型心肌病、心脏传导异常及青年高猝死），该缺失突变位于心脏钠通道α亚基DⅢ和DⅣ跨膜区连接区域，影响钠通道局部疏水性及蛋白质二级结构，但不影响钠通道蛋白的表达和转运。该突变是新发现的中国人SCN5A基因突变位点，也是首个报道同时表现有长QT综合征3型、扩张型心肌病、心脏传导异常等多种表型的SCN5A基因突变。②证实SCN5A基因R878C突变引起编码钠通道电流缺失，进而导致Brugada综合征。

2)证实钾通道hERG基因G604S突变导致我国长QT综合征2型的分子机制：hERG基因G604S突变导致hERG通道表达及电流减低，同时通过形成四聚体发挥负显性抑制效应，导致长QT综合征2型。

3)提出衰竭心肌细胞离子通道表达谱改变是心衰致心律失常的细胞分子机制之一：①冲动传导减慢：发现心衰心肌细胞心脏型Nav1.5表达减低引起去极化速度减慢、缝隙连接蛋白表达减低、心肌纤维化，导致电活动传导传导速率减慢；②复极异常：衰竭心肌细胞神经型Nav1.6表达升高，引起晚钠电流密度增加，以及瞬时外向钾电流（Ito）及内向整流钾电流（IK1）电流降低，导致动作电位时程延长。③起搏细胞起搏电流异常：发现衰竭心脏窦房结钠通道Nav1.1及Nav1.6表达降低介导窦房结功能降低；④证实β受体阻滞剂通过逆转离子通道表达谱异常而改善心衰预后。

4)发现窦房结功能增龄性降低的分子机制：心脏窦房结钠通道α亚基异构体Nav1.1、Nav1.6及HCN通道异构体HCN1、HCN3表达随着年龄增加而显著减少，导致窦房结功能增龄性降低。

（3）本项目主要科学价值：

1)针对遗传性心血管离子通道病，建立了包括家系调查、标本采集、分子遗传学及电生理功能研究的规范流程，有效地促进了遗传性离子通道病的研究及发病机制认识。

2)从离子通道表达/功能角度入手探讨获得性疾病包括心衰、高血压、增龄等疾病的病理生理机制，拓宽了研究思路，丰富了研究手段。

3)为临床上表现为长QT综合征3型、扩张型心肌病、心脏传导异常及青年猝死的多表型心律失常患者的诊断提供了新的思路，也为推荐基因检测提供了依据。

4)从离子通道表达谱角度为现有心血管疾病治疗药物作用机理提供了新的证据，比如β受体阻滞剂通过逆转离子通道表达谱异常而改善心衰预后。

（4）本项目被同行引用与评价情况：

研究成果在国内外著名期刊发表论文117篇，包括SCI收录代表性文章43篇，中文文章74篇。43篇SCI收录文章总SCI影响因子达137.55分，单篇最高为10.683，SCI总引用次数达544次，单篇最高被引47次。研究工作得到了国内外学者的高度评价，发表的文章先后得到Lancet Neurol、Circulation、Circ Res、Physiological Review、JACC、Nat Rev Cardio、PNAS、J Clin Invest、Nat Rev Drug Discov等高水平杂志文章的重要引用，部分结果被用于制定心血管疾病临床诊疗指南的证据，产生了广泛的影响。