应激条件下神经元稳态失衡是神经元慢性变性、死亡的重要原因。以往研究表明，作为选择性降解系统，伴侣介导的自噬（CMA）对于应激条件下细胞稳态的维持是至关重要的，CMA自噬功能的降低与神经退行性疾病的发病密切相关。然而，对于应激条件下CMA自噬发挥保护作用的具体途径以及CMA自噬是如何受到调节的却了解甚少。阐明这两个关键环节将有助于深入认识CMA自噬与神经退行性疾病之间的关系。在该项目的开展过程中，我们发现在氧化应激条件下，内质网应激通过p38MAPK激酶激活CMA自噬。多种PD致病因素可以激活该信号通路，抑制该通路将加重多巴胺能神经元的死亡。该研究首次证实了激酶-CMA自噬调控方式，并将氧化应激、CMA自噬与神经元稳态三者联系起来。CMA自噬通过选择性的降解多种底物发挥细胞保护作用。PARK7是一种常染色体隐性家族性PD基因，在维护线粒体功能方面扮演重要角色。我们发现PARK7可通过CMA介导的溶酶体依赖性途径降解。在PD动物模型中，调节CMA自噬-PARK7通路可以抑制神经毒素引发的线粒体形态和功能损害。该研究从线粒体功能的角度阐明了CMA自噬发挥细胞保护作用的新的机制，为研究CMA自噬的在应激条件下对神经元的保护作用开辟了新的方向。MicroRNA是细胞小分子非编码RNA，几乎参与所有重要的细胞生物学过程，但应激如何调节miRNA生成则不清楚。Ⅲ型RNA酶Drosha是调控miRNA合成过程的关键分子。在本项目的开展过程中，我们发现氧化应激通过激活p38MAPK抑制Drosha的功能，导致与神经元存活相关的miRNA表达失调，过表达Drosha 可减轻病理应激诱发的神经元死亡。该研究工作揭示了应激条件下p38 MARK--Drosha--microRNA全新的调节通路，以Drosha 为核心建立细胞稳态应激调节新模式，从全新的角度探索了AD、PD 的发病机制。研究成果先后发表在Nat Commun、Autophagy、Mol Cell等杂志，累计12篇。

课题负责人杨倩先后入选第三批国家“万人计划”领军人才、 科技部创新人才推进计划中青年创新领军人才等人才计划、 陕西省第二批“三秦学者”岗位特聘专家，享受国务院特殊津贴。在课题进行期间先后培养博士研究生:毕业 7 人，在读 6 人；硕士研究生：毕业 9人，在读 2 人。毕业的博士及硕士研究生均发表 SCI（IF>4）论文，研究成果在全国或全军学术会议中大会报告或壁报展示，其中杨绍松的硕士毕业论文获得“全军优秀硕士论文”提名。另，选派部分研究生出国留学： 高立、王兴勤、杨绍松在博士期间赴埃默里大学，王元赴霍普金斯大学，王宝赴哈佛大学。