心血管疾病已成为威胁全球人类健康与生命的头号杀手，其发病率和死亡率已超过肿瘤性疾病跃居第一。目前，我国每年约有300 余万人死于心血管疾病，占全部死亡原因的40%；美国2008 年的统计数据显示，美国心血管疾病的死亡率达到0.228%，并且每天有超过2200人死于心血管疾病。随着人民生活水平的提高，我国必将迎来心血管疾病发病的再次攀升。为遏制这一高峰的到来，开展心血管病的防治研究已经刻不容缓。作为一名麻醉医生，我们有责任有义务采取科学的措施提高患者安全，减少相关并发症和死亡率。本项目历时10年，在国家自然科学基金、陕西省国际合作基金等课题资助下，围绕自噬在心肌保护中的作用及其机制研究，取得以下创新性成果：

1. 自噬在TN诱导的内质网应激所致的心肌损伤模型中，通过调节自噬，参与心肌细胞的修复。将未折叠或错误折叠的蛋白堆积在内质网中形成大量自噬小体，通过自噬双层膜的形成、包裹、吞噬、降解损伤的蛋白和细胞器，抑制心肌细胞凋亡，有效地减轻过度的内质网应激，减少心肌细胞凋亡，有效增强心脏收缩和舒张功能。有效解决由任何自身或外在的干扰能量或营养内稳态的因素所导致的内质网应激所致的心肌损伤，特别是在围手术期所致内质网应激的高发生率、高死亡率的难题。有关这部分研究发表相关文章6篇，最高影响因子(IF=4.91)，申请国家自然科学基金一项（NO：81774415），获得陕西省优秀博士论文一项。

2. 自噬在L-NAME所致的高血压模型中，通过抑制mTOR，恢复心肌自噬水平，提高线粒体膜电位水平，降低内质网应激，减少心肌细胞凋亡，从而改善L-NAME所致的高血压引起的心肌损伤。有效解决高血压所致心肌损伤的高发病率、高死亡率的科学难题，为高血压治疗提供了新的治疗思路和手段具有重要的理论意义和应用价值。有关这部分相关研究共发表SCI文章4篇，申请省国际合作基金一项（NO：2015KW-06），在国内和国际的两次学术交流中获一等奖。

3. 自噬在Akt 2基因敲除的老龄小鼠所致的心肌损伤模型中，衰老可以干扰自噬、有丝分裂和线粒体的完整性，降低Sirt 1的调控水平，增加Akt的磷酸化，增加核转录因子Foxo 1的磷酸化，并促进Foxo 1的乙酰化。当敲除Akt 2基因后，可以提高自噬水平保证线粒体的完整性来防止心脏老化所致的心肌损伤。有关这部分的相关研究发表相关文章2篇，最高影响因子（IF=7.403）。

4. 自噬在电针预处理的心肌保护作用机制研究中，术前电针预处理，可以有效减轻成人心脏瓣膜置换手术以及小儿心脏外科直视手术所致的心肌缺血再灌注损伤。其机制是电针通过XBP1 关键分子，促进Beclin1在双层膜的聚集，保证自噬双层膜结构的完整性，恢复心肌自噬水平；而GRP78-IRE1α分子信号通路作为介导XBP1 的上游启动信号分子，启动心肌内源性自噬保护机制，在电针减轻心肌缺血再灌注损伤中起到重要作用。该部分内容发表相关论文1篇，申请国家自然科学基金1项。

基于以上发表的相关研究论文40余篇，SCI 21篇，其中IF>5分5篇；申请国家自然科学基金1项，陕西省国际合作基金1项，西安市科技局研究项目3项；受邀在BBA等杂志撰写综述3篇，在国际国内学术会议报告10余次。参编专著3部。获国家发明专利2项、实用新型专利3项。

    自噬激活过程涉及多种不同分子信号调控通路, 包括AMPK (腺苷单磷酸激活蛋白激酶) /mTOR (哺乳动物的雷帕霉素) 、Beclin-1/PI3K (胞内磷脂酰肌醇激酶) 和PI3K/AKT (蛋白激酶) /mTOR等途径。分子信号调控通路不同, 自噬所起的作用就不同, 自噬是一把双刃剑，有文献报道自噬即有保护同时也可能对细胞具有损害作用，决定它不同的作用，这是由不同的信号通路和相关条件决定的（例如自噬的量）。目前自噬激活最常见的信号通路是以mTOR为中心的信号系统, 其中AMPK-mTOR途径与心肌自噬调节关系最密切。AMPK是一种敏感的细胞能量传感器, 在ATP/AMP比值降低时被激活, 通过磷酸化激活TSC1/2复合物或raptor蛋白等抑制mTOR的活性, 进行负性调控自噬。Beclin-1被BECN1基因所编码, 是酵母自噬基因ATG6的同源物, 可通过与Ⅲ型PI3K形成复合体调节其他的自噬基因, 也可与mVps34、U-VRAG、Barkor、Bcl-2等因子相互作用, 参与细胞自噬水平的调节。目前有研究表明，自噬在心肌细胞的缺血和再灌注2个阶段均发挥着各自的调控作用。不同自噬通路对心肌保护与损害的关系与程度目前并没有完全清楚。这也是我们今后研究的方向之一。另外，过度自噬导致的蛋白质和细胞器降解会加速心肌细胞死亡。如何在不同时期恰当控制自噬信号的强度, 使之保持一定的自噬活性以对抗人体受到损害, 已成为防治心肌组织缺血再灌注损伤的新靶点, 这将可能成为心肌梗死患者康复的新方向。

   自2011年起，对电针在心肌缺血再灌注损伤的保护研究，已在全国各大城市兴起，发表的文章数也与日俱增，这一技术的推广极大提高了我国心脏手术后患者的存活率。相关研究也引起了韩国、加拿大等学者的关注，纷纷加入到研究中。