1.课题来源与背景：陕西省自然科学基金（2015JM8404）。病毒性肝炎位居传染病发病之首，其中乙肝占所有肝炎病例的80%，我国乙肝感染多始于幼龄期，终生难于清除，且和终末期肝病密切相关。据估算我国每年因乙肝所致直接经济损失至少5000亿元，故HBV感染仍是目前严重危害我国居民健康的重大公共卫生问题。我们在不良结局家族聚集性研究中发现，家族HBV感染者发病早、进展快、治疗效果差，给国家、社会和家庭带来巨大的压力。肝脏是体内的代谢中枢，代谢紊乱是慢性肝炎、肝纤维化及肝癌的发生发展共同基础。自噬是生物进化过程中保守的代谢途径。我们前期研究发现自噬是HBV感染的重耍机制。我们前期与美国EMORY大学的合作研究发现分子伴侣自噬的重要调节机制(Science, 323(5910) :p. 124-7)；并发现了自噬与免疫的重要机制，即MAPK-ULKl-autophagy通路（Nature cell biology, 3rd Revision)。

    2.研究目的及意义:基于我们前期在HBV感染者的肝标本、HBV转基因小鼠以及细胞学研究的自噬与HBV相关疾病的数据，进一步研究HBV如何通过自噬影响HBV相关疾病的进展，将为HBV相关疾病治疗及预防提供新的理论依据，具有重大理论和实践价值。

    3.主要论点与论据： 

    A.急性肝衰竭中伴有肝纤维化：（1）测定受试者血标本中透明质酸（HA）;Ⅲ型前胶原（PCⅢ）;Ⅳ型胶原（CⅣ）;层粘连蛋白（LN）浓度；（2）统计受试者Fibroscan检查结果；（3）对能够获得的肝组织标本：切片染色，显微镜观察胶原沉积情况；

   B.急性肝衰竭中伴有肝星状细胞活化：（1）对能够获得的肝组织标本：切片染色，显微镜观察胶原沉积情况；（2）对所获肝组织标本，免疫组化染色观察α-SMA。

   C.急性肝衰竭中肝星状细胞中自噬水平变化：对所获肝组织标本，免疫组化染色观察LC-3Ⅱ。

   D.急性肝衰竭：HMBG1、NO水平升高：ELISA法测定最终纳入的17位急性肝衰竭患者进展期和恢复期的血清HMBG1水平，以年龄和性别配对的HBsAg携带者、肝硬化患者为对照。

   E.HMBG1活化肝星状细胞、而NO促进星状细胞凋亡：用HMBG1、TGF-β、HMBG1+TGF-β刺激小鼠原代肝星状细胞及星状细胞系HSC-T6，Western blot法检测α-SMA、Collagen-Ⅰ表达水平；用不同浓度HMBG1（0.03-1μg/ml）刺激小鼠原代肝星状细胞6h,实时定量PCR测定α-SMA、Collagen-Ⅰ的mRNA水平。

   F.HMBG1在肝星状细胞中诱导自噬、而NO在肝星状细胞中抑制自噬:用不同浓度的HMBG1（0.03-1μg/ml）刺激鼠原代星状细胞24h,Western blot法检测LC3-Ⅱ表达水平。

   4.创见与创新：首先证实在急性肝衰竭进展期，伴有纤维化形成、星状细胞活化和自噬激活；进而发现HMBG1水平在急性肝衰竭中是升高的。

   5.社会经济效益，存在问题：急性肝衰竭进展期存在纤维化形成；血清HMBG1、NO升高能通过调节自噬调节肝星状细胞活性，影响纤维化形成。这些研究将HMBG1、NO、星状细胞活性、自噬融为一体，揭示了急性肝衰竭中影响纤维化形成的分子机制，有望为进一步探究临床治疗急性肝衰竭提供理论依据。肝衰竭是连续演变的过程，各临床分期的时间可长短不一，与疾病发生机制密切相关。但由于肝衰竭病情较重，限制了肝组织病理结果的收集以及动态随访研究标本的采集，我们拟完善血清、肝组织标本库，完善病历资料，对其基础与临床方面继续深入研究。

   6.历年获奖情况：2019年陕西省科学技术奖一等奖