急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是脓毒症发生发展过程中最常见、最严重的并发症之一。由脓毒症所致ARDS病死率高达70%以上。ARDS的典型特征之一为肺动脉高压（PH）。PH的发展与内皮细胞（EC）、平滑肌细胞（SMC）参与的肺血管重塑有关，而内皮间充质转化（EndMT）是重要的病理机制。课题组前期研究发现，组蛋白去乙酰化酶3（HDAC3）非常规剪接产生的α亚型参与了胚胎心血管发育过程中的EndMT。同时，在过表达HDAC3α的肺动脉SMC培养基中可检测到一种可溶性IV型胶原蛋白A1（Col4A1s）亚型，后者可诱导EC发生EndMT。本项目在前期研究的基础上，首先在脓毒症相关的ARDS小鼠模型及LPS处理的肺血管内皮细胞（HPMEC）中初步证实了EndMT、HDAC3α和Col4A1s参与脓毒症相关ARDS引起的PH。之后，设计Flag标记的Flag-Col4A1s转染质粒，以及可以拮抗Col4A1s功能的α-Flag琼脂糖磁珠，在体外实验证实了Col4A1s的分泌可以诱导HPMEC发生EndMT。Western blot和Co-IP实验发现HDAC3α通过XBP1s介导的可变剪切上调Col4A1s。通过构建过表达GFP-ITGB6、GFP-ITGB8和F lag-Col4A1s的HPMEC，采用ELISA和Co-IP技术证实了Col4A1s通过与整合素αvβ6（ITGB6）结合，激活细胞外基质中的TGFβ1前体，进而调控EndMT的发生。综上，本研究为脓毒症相关ARDS引起的肺动脉高压的发生发展的分子机制提供了新的基础证据，同时为今后临床靶向治疗脓毒症相关ARDS提供了重要的理论依据和线索。