①课题来源与背景

    帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一种常见于中老年人的神经系统变性疾病，可引起各种功能障碍。随着人口老龄化， PD发病率呈逐年增高趋势，伴随临床症状的不断恶化，残疾和并发症相继接踵而至，给社会和家庭带来沉重的经济负担，但其发生机制仍待深入研究。PD的病理变化不仅仅局限于多巴胺（dopamine, DA）递质系统，蓝斑（locus coeruleus, LC）-去甲肾上腺素（noradrenaline, NA）递质系统也参与其中。LC-NA递质系统与黑质网状部（substantia nigra pars reticulata, SNr）、底丘脑核（subthalamic nucleus, STN）和内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex, mPFC）等脑区有相互的形态和功能联系，这些脑区与运动和认知行为密切相关。目前在PD状态下，LC-NA能递质系统的病理改变对SNr、STN、mPFC的神经活动及相关功能活动的影响仍未阐明。在 PD 病程早期，患者主要表现为抑郁、焦虑、认知障碍等非运动症状，其中认知障碍的发病率高达 75%，与NA递质系统功能紊乱密切相关，如何早期评定识别并进行个体化干预是目前临床亟待解决的问题。

    ②技术原理及性能指标

    本项目以以6-羟基多巴胺（6-hydroxydopamine, 6-OHDA）单侧损毁黑质致密部（substantia nigra pars compacta，SNc）或内侧前脑束（medial forebrain bundle，MFB）的PD模型大鼠为对象，采用行为学、电生理学及神经化学等方法，分别观察了LC内NA能神经元毁损对PD模型大鼠阿扑吗啡（apomorphine, APO）诱导的旋转行为及SNr中γ-氨基丁酸（ -aminobutyric acid, GABA）能神经元电活动的影响；NA递质耗竭对PD模型大鼠前肢运动不能及STN神经活动的影响；LC内NA能神经元毁损对PD模型大鼠mPFC锥体神经元电活动的影响及α2受体的作用。以PD患者为对象，采用电生理学和神经心理评定方法，探寻PD认知障碍的早期诊断方法。

    ③技术的创造性与先进性：

    1）发现LC内NA能神经元毁损加重PD模型大鼠APO诱导的旋转行为，并进一步增强SNr神经元的电活动；PD模型大鼠前肢运动不能行为及STN神经元的过度活动与NA递质水平下降密切相关；激活α2受体可以逆转LC内NA能神经元损毁对mPFC内锥体神经元电活动的去抑制作用。提示LC-NA递质系统对PD运动障碍及相关脑区SNr、STN和mPFC的神经活动具有调节作用。本研究为阐明LC-NA递质系统在PD状态下SNr和mPFC功能活动变化中的作用提供了新的实验资料，也为我们进一步探索NA受体类药物在未来PD临床治疗中的潜在价值提供了一定的理论依据。

    2）发现以简易精神状态检查量表( the Mini-mental State Examination, MMSE)为筛查量表，评定受教育程度较高PD患者认知障碍的分界值为28分更为合适；MMSE 联合事件相关电位（P300） 检测可以早期发现 PD 认知障碍。提高了 PD 认知障碍的早期诊断率和治疗率。

    ④技术的成熟程度，适用范围和安全性

    本项目研究成果以论文形式发表在《NEUROSCIENCE》、《BRAIN RESEARCH》、《LIFE SCIENCES》、《 INTERNATIONAL JOURNAL OF CLINICAL AND EXPERIMENTAL MEDICINE》等国内外高水平学术期刊上。研究成果共形成论文6篇，其中SCI收录5篇。经教育部科技查新中心西安工作站检索，截至2016年11月，本项目SCI收录文章5篇被引用40余次。

    ⑤应用情况及存在的问题

    应用情况：本项目研究工作受到国内外同行的高度关注，相关学术论文多次被国际最具学术影响力期刊《PNAS》、《JOURNAL OF NEUROSCIENCE》等正面引用，学术影响力深远广泛。主要研究成果在西安交通大学第一附属医院、西安交通大学第二附属医院、陕西省人民医院、西安市中心医院、解放军第四五一医院、西安高新医院、咸阳市中心医院、宝鸡高新人民医院等多家医院推广应用，显著提升了帕金森病的早期诊断率和治疗率，推进了本学科领域的进一步发展，产生了较大的社会效益。

    存在的问题：采用在体玻璃微电极细胞外记录法记录了大鼠SNr中GABA能神经元，这些神经元性质的鉴别主要依据其电生理学特征。不同性质神经元的电生理学特点各异，因此电生理学方法是辨认神经元性质的常用手段，在国内外研究中应用广泛，但近年来研究发现可综合利用在体玻璃微电极细胞外记录、神经生物素细胞旁标记及免疫组织化学方法对神经元进行化学辨认，这将是鉴别神经元性质的"金标准"，因此本研究中可结合电生理学和免疫组织化学方法对神经元进行鉴别。