通过对我国40周岁以上人群调查统计，结果显示死因构成比最高的前三位疾病是心脏病、恶性肿瘤和脑血管疾病，分别占总死亡人数的22.5%、22.3%和21.3%。因此，心脑血管疾病死亡人数已经占总死亡人数五分之二，成为威胁人类健康最严重的疾病。动脉粥样硬化是心脑血管疾病最常见的病因，因此，研究动脉粥样硬化发生、发展的分子机制，寻找新的药物靶点和开发新的降血脂药物用于改善动脉粥样硬化，进而防治心血管对保障人类健康至关重要。

        在本项目中，课题组在国家自然科学基金和陕西省基金的支持下，利用基因修饰动物模型，对可能影响动脉粥样硬化发生发发展的尾加压素Ⅱ（UⅡ）、胆固醇酯转运蛋白（CETP）、辅激活子MED1和信号转导及转录激活蛋白3蛋白抑制剂（PIAS3）等进行了系统研究。同时，本课题组也对动脉粥样硬化相关疾病的防治进行了探讨。本项目主要成果包括：（1）在UII输注实验中，相比对照组，UII组动脉粥样硬化大体病变面积增加了21%，主动脉弓部位病变面积增加了24%，胸主动脉病变面积增加了11%，腹主动脉病变面积增加了18%；免疫组化染色提示，动脉粥样硬化斑块中，巨噬细胞和基质金属蛋白酶-9分别增加了1.2 倍和0.6 倍；相比对照组，UII组的血脂、血糖、体重以及血压并没有发生显著性的改变。UII 转基因试验中，免疫组化染色发现，雄性UII转基因家兔的动脉粥样硬化斑块中巨噬细胞增加了0.5倍，平滑肌细胞减少了0.9倍；雌性UII转基因家兔的动脉粥样硬化斑块中巨噬细胞比例减少了0.2倍，平滑肌细胞减少了0.5倍。在巨噬细胞高表达UⅡ可促进其形成泡沫细胞，改变斑块组成，但增加循环中UⅡ的水平，不仅可以促进动脉粥样硬化斑块发展，而且也可以影响动脉粥样硬化斑块稳定性。体外实验中，UII可以显著性增加脐静脉内皮细胞中ICAM-1和VCAM-1基因和蛋白的表达，并且，其蛋白的增加可以被UII受体抑制剂Urantide显著性降低。（2）利用转基因家兔模型研究发现肝脏高表达CETP对动脉粥样硬化形成有促进作用，其主要机制是通过影响巨噬细胞来源的泡沫细胞形成，影响动脉粥样硬化斑块性质。（3）利用ApoE或LDLR缺陷背景的MD1巨噬细胞敲除小鼠模型研究发现，MED1缺陷可促进高脂饮食诱导的动脉粥样硬化，说明MED1对动脉粥样硬化具有保护作用。其具体机制可能是通过影响过氧化物酶增生物激活受体γ（PPARγ）而改变了巨噬细胞极化，进而影响了动脉粥样硬化进程的发展。（4）利用ApoE敲除小鼠模型研究发现，PIAS3可以抑制动脉粥样硬化发展，可作为干预动脉粥样硬化的候选药物靶点。相关工作已在Arterioscler Thromb Vasc Biol、Science Reprors、Int J Cardiol和Atherosclerosis等期刊发表通讯或第一作者SCI论文5篇，总影响因子27.901 ；获SCI引用 25 次，最高单篇SCI引用15次。课题组通过对家兔和小鼠作为动脉粥样硬化动物模型，其病变发生发展趋势，发病特点及与人类动脉粥样硬化的异同点进行了对比研究，探究了动脉粥样硬化发生发展的新的参与分子，为研究动脉粥样硬化提供了实践和理论依据。